Nat Rev:骨质疏松症的治疗——后双磷酸盐时代的黎明

来自:丁香园

       在过去十年中,研究者都在积极地寻找一种更加安全的治疗方法,可以替换或者补充双磷酸盐和/或甲状旁腺激素的应用。科学家探索了抑制骨吸收和促进骨代谢的生物通路。在2011年,除了进展显著的基础研究,几种治疗骨质疏松症的药物也进入了临床试验,或在试验中取得进展。

       骨质疏松症的特点是患者的骨密度(Bone Mineral Density,BMD)和强度显著下降,导致脆性骨折,它有很高的发病率和死亡率。双磷酸盐的开发应用很大程度上改变了患者的病程。这种药物能够与矿化骨骼迅速结合,并破坏骨吸收的过程,这能逐渐增加骨密度,降低骨折的风险,尽管大部分减少的是椎骨骨折的风险,而不是髋骨或其他非椎骨骨折。但是,骨吸收和骨形成与骨骼重塑有关,这些药物的骨吸收抑制作用会迅速减少骨形成和组织更新,这限制了骨密度的增长。骨转换的逐渐减少和双磷酸盐的持续作用(甚至在停止服药后几年)可能会导致两种我们不愿看到的长期副作用;颌骨的骨坏死和非典型股骨骨折。

       除了双磷酸盐,在过去的几年中,第一种促进骨质增生的药物也被用于骨质疏松症的治疗:可注射型甲状旁腺激素(PTH)片段。甲状旁腺激素与双磷酸盐不同,当它每日进行注射时,它在一开始就能显著地升高骨形成标志物、骨转换和骨密度的水平。当甲状旁腺激素与双磷酸盐联合应用,特别是当后者的给药间隔较长时,会产生一些累加效应,这是二者单独应用时所没有的。但是,甲状旁腺激素的作用会随着时间增加而减弱,并且能同时观察到骨吸收的增加。此外,有人也表示了对药物潜在致癌性的担忧。所以,在过去的十年中,学术界和制药企业实验室一直在努力寻找一种更加安全的治疗方法,既能抑制骨吸收,又能促进骨增生,以此来替代或补充双磷酸盐和/或甲状旁腺激素的应用。在2011年,除了进展显著的基础研究,几种治疗骨质疏松症的药物也进入了临床试验,或在试验中取得进展。

       硬化蛋白(sclerostin)是一种来自骨细胞的Wnt拮抗物质,编码硬化蛋白的基因突变能导致硬化性骨综合征或者van Buchem病(这是两种高骨量综合征)。与先前的研究一起,这些发现充分支持要研发这种蛋白的拮抗物质。在2011年,人化的硬化蛋白单克隆抗体(AMG785)的第一项临床试验已经开展,试验对象为健康男性和绝经后妇女。在这项一期、随机、双盲、安慰剂对照试验中,72名健康的个体接受了单次皮下或静脉注射,注射物为剂量渐升的抗体,研究者随后对他们进行了最长85天的随访。结果显示,不仅几个骨形成标志物的水平有剂量依赖的增加,骨吸收的标志物水平也有下降。尽管研究持续时间短,但是可以检测到脊柱骨的骨密度增加了多达5%,在髋骨中,这个数字则是3%。在这项短期研究中,AMG785是安全的,而且耐受性较好。但是,有6名患者产生了抗AMG785的抗体,并在两名个体中进行了中和--这会引起一些担忧。尽管如此,这项试验还是证明了这种新治疗药物的有效性,该药物能够引人注目,不仅仅是因为它的效用,也因为它的作用机理(可能既促进骨代谢又抑制骨吸收)。二期临床试验已经完成,毫无疑问这会在来年为这项研发项目带来更多数据。长远来看,尽管单倍不足骨硬化的患者或者van Buchem突变的携带者都没有经历显著的副作用,但是骨骼过度增长引起骨孔关闭的风险以及这种疗法的潜在致癌性,都值得细细地研究。

       科学家也在积极地寻找抑制骨吸收的药物,这种药物应该不会在骨骼中滞留太长时间,而且/或者在减少骨质吸收的同时不会对骨形成产生不良影响。其中一种方法是通过使用抗体来拮抗RANKL,以此抑制破骨细胞的分化,RANKL是一种破骨细胞形成所必需的细胞活素。这项研究证实,denosumab能显著减少骨转换,使骨转换的水平确实低于绝经前的参考区间。尽管这个减少会引起一些担忧(因为我们之前有使用双磷酸盐的经验),但是在FREEDOM临床试验中,研究者在3年denosumab治疗后,并未发现有对于骨骼的副作用。这些研究被延长了10年,这应该足够能解决长期安全性问题。尽管有这些理论上的顾虑,但是另一个研究(对象是有高骨折风险的绝经期后妇女)已经证明denosumab能够有效减少高风险子群的椎骨和髋骨骨折的新发病例。全世界共有213个医学中心参与了FREEDOM临床试验,共纳入了7808名女性,一个有已知危险因素(多种流行椎骨骨折、年龄≥75岁和/或女性颈部骨密度T-score≤-2.5)的子群在这之后被分析。在所有三个组中,denosumab都显著减少了骨折的风险,到了与低风险患者相一致的程度。所以,对于有不同程度骨折风险的患者,denosumab都有一致的抗骨折效能。有趣地是,研究者在高风险组中观察到更高的绝对风险,但同时denosumab诱导的风险降低也是最显著的。

       另一种新的抑制骨吸收的方法不是拮抗破骨细胞的分化而是拮抗其功能,这种方法通过抑制cathepsin K来实现。cathepsin K是一种酶类,破骨细胞应用它来降解稠密的胶原蛋白(胶原蛋白构成了多数的骨基质)。在一项2年二期临床试验报道之后,Eisman等人又在2011年报道了一项1年扩展研究的结果。绝经后妇女连续服用50 mg odanacatib(每周口服一次,持续3年)能使脊柱骨和髋骨的骨密度相比基础值和2年值有显著的增加。骨吸收标志物仍然被抑制,但是骨形成标志物BALP相比基础值没有改变,这个特征是这种治疗用药方式与其他抗骨吸收疗法(包括双磷酸盐和denosumab)的不同之处。为肯定cathepsin K抑制剂的这种独特性能,Eastell等人还证实,另一种抑制剂(ONO-5334)也可以显著增加腰椎骨、全髋关节和股骨颈的骨密度(绝经后妇女每日服用一次这种抑制剂,持续12个月)。这些研究暗示,cathepsin K抑制剂不会减少破骨细胞的分化,但是可以在维持骨形成和造骨细胞活动的同时减少破骨细胞活动,所以这可以有效地增加骨密度。有趣地是,这种疗法相比双磷酸盐或者denosumab对骨转换的副作用更少。

       在2011年,研究者也第一次报道了一种可能引起麻烦的新现象:药物效果的消退。尽管大多数治疗领域在停止治疗后都期望药物作用能够消退,但是骨质疏松症的治疗领域却让人有些惊奇。这份惊奇或许可以用这样的事实解释:在过去的20年中,我们已经习惯于使用双磷酸盐,一种会在骨骼中滞留的药物,它的治疗活性在治疗停止还会持续数年。这种特征既有优点(当你停止治疗时什么也不会发生)又有缺点(可能的长期副作用)。还有一项更让人烦恼的发现:研究证实,当denosumab和odanacatib治疗停止时, 药物作用不仅仅会消退--即快速的治疗可逆性,这是双磷酸盐所没有的优势--而且有“反跳”现象。高水平的骨转换活动已被证明能快速(在6-12个月内)恢复患者的骨密度(至少在脊柱骨和髋骨中)至治疗开始前的数值。这些结果从生物学上,阐明了长期怀疑的“骨骼力学调控”的存在,依据此调控,骨密度是由每位个体固有的很多因素的平衡所决定的。如果这些因素保持不变,一旦我们允许破骨细胞重新工作,那么过度的骨质吸收会迅速地去除抗骨吸收治疗产生的“过量”骨质,这种情况并不奇怪。但是,这种现象会对骨质疏松症的治疗产生新的挑战,很可能需要几种治疗物质的联合或相继应用。已经建议在甲状旁腺激素治疗后,使用双磷酸盐来稳定骨骼吸收。在其他促代谢疗法(特别是硬化蛋白抗体)中,是否有类似的药物作用消退?这将是未来几年中等待回答的重要问题。

      总之,在2011年骨质疏松症的治疗有了显著的进步,我们能更好地理解并施行几个新的治疗选择,这可以称为“后双磷酸盐时代”。尽管各种非常有希望的抑制骨吸收和促进骨代谢的新药物已经进入了临床试验,或在试验中被进一步评定(表现了非同寻常的效能和未来的希望),但是它们需要被长期检测,以便更好地证实它们相对双磷酸盐的安全性。这些研究已经揭示了新的挑战,特别是药物作用的消退,这个挑战亟待解决,以便这些新的治疗手段应用于治疗骨质疏松症。

关键的进展

1. 在一项一期临床试验中,单次注射人化硬化蛋白抗体(一种主要由骨细胞分泌的内生Wnt拮抗物),能够显著增加骨形成的标志物,并减少骨吸收的标志物,短时间增加骨密度。

2. 在一项二期临床试验的3年扩展研究中,口服cathepsin K抑制剂能在所有骨骼位点中持续增加骨密度。

3. RANKL的抗体减少了高危女性的椎骨和髋骨骨折的发生率。

4. 停止使用cathepsin K抑制剂或者RANKL的抗体,会导致骨转换快速增强,并使骨密度恢复至治疗前的数值。

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